Pomimo tylu tak zaszczytnych godności kardynał Michał Ghislieri
wyróżniał się nadal niezwykłą prostotą i stylem życia. Po pewnym czasie
jednak naraził się papieżowi. Paweł IV był bowiem zwolennikiem rządów
twardych i na punkcie prawowierności był nieubłagany. Polecił
inkwizytorom, by wobec podejrzanych o sprzyjanie nowinkom byli
bezwzględni. Nie można się temu dziwić, gdyż głoszone błędy znajdowały
wielu zwolenników także wśród hierarchii kościelnej. Kardynał Ghislieri
był natomiast zwolennikiem taktyki przekonywania, upominania i jak
najłagodniejszych kar. Dzięki temu uwolnił od podejrzenia o herezję
kardynała Morone i uwolnił z więzienia arcybiskupa Toledo, Bartłomieja
Carranza, podejrzanego również o sprzyjanie herezji. Na wiadomość o tym
surowy papież wypominał kard. Ghislieri, że przez swą zbytnią łagodność
rozzuchwala błędnowierców. Doszło do tego, że wyrzucał mu wprost, że
jest niegodnym kardynalskiej purpury, groził mu nawet uwięzieniem w
Zamku Anioła (1559). Następca Pawła IV, Pius IV zwolnił kard. Ghislieri z
urzędu naczelnego
inkwizytora i przeniósł go z Rzymu na biskupstwo Mondovi w Piemoncie
(1560). Okazało się, że także do jego diecezji dotarły "nowinki"
heretyckie. Gorliwy biskup starał się wszelkimi sposobami pozyskać
odpadłych od Kościoła. Unikał przy tym środków represyjnych. 9 grudnia
1565 roku zmarł papież Pius IV. Kardynałowie, na wniosek św.
Karola Boromeusza, 7 stycznia 1566 roku wybrali jego następcą kardynała
Ghislieri. Nowy papież przybrał sobie imię Piusa V. Koronacja odbyła się
17 stycznia, w sam dzień urodzin papieża. Miał on wtedy 62 lata. Pius V
od razu przystąpił do wprowadzania w życie uchwał zakończonego 3
lata wcześniej Soboru Trydenckiego. Zwracał baczną uwagę, by do urzędów
kościelnych dopuszczać tylko najgodniejszych. Odrzucał stanowczo względy
rodzinne, dyplomatyczne czy też polityczne. Przeprowadził do końca
reformę w kurii rzymskiej: w Datarii, Sygnaturze, w Kamerze i w
Kancelarii Papieskiej. Zaprowadził także ład w poszczególnych
kongregacjach rzymskich i wprowadził kongregacje nowe, jak na przykład
kongregację interpretacji uchwał Soboru Trydenckiego i kongregację
indeksu. Wprowadził zakaz opuszczania na dłuższy czas przez biskupów
diecezji i parafii przez proboszczów. Nakazał biskupom odbywanie
regularnych wizytacji parafii. Dla podniesienia studiów i poziomu
moralnego kleru państwa watykańskiego nakazał, by klerycy odbywali
studia w Kolegium Rzymskim, które zostało powierzone jezuitom. Nalegał
niemniej stanowczo, by każda diecezja miała seminarium dla swoich
kleryków. Wyznaczył wizytatorów apostolskich, którzy mieli dopilnować,
aby uchwały Soboru były przeprowadzone we wszystkich krajach. Jednym z
pierwszych posunięć nowego papieża było uzupełnienie kolegium
kardynalskiego o ludzi prawych i całkowicie oddanych sprawie Kościoła. W
swoich wysiłkach dla przeprowadzenia reformy nie pominął papież także
zakonów. Kiedy humiliaci nie chcieli poddać się zarządzeniom papieskim,
zostali zniesieni dekretem w 1571 roku.
Dla pozyskania prawosławnych Greków Pius V wyniósł do godności doktorów
Kościoła czterech przedstawicieli Kościoła wschodniego: św. Bazylego,
św. Grzegorza z Nazjanu, św. Grzegorza z Nyssy i św. Jana Złotoustego.
Wprowadził też ich imiona do liturgii łacińskiej na wzór czterech
wielkich doktorów w Kościele zachodnim, którymi byli: św. Ambroży, św.
Hieronim, św. Augustyn i św. Grzegorz I Wielki. Do grona doktorów, czyli
nauczycieli Kościoła, dołączył w 1567 r. także swojego współbrata
zakonnego, św. Tomasza z Akwinu (z tytułem Doktora Anielskiego) i
zarządził wydanie drukiem jego dzieł, a także wprowadził je do programów
seminaryjnych. Katechezie katolickiej przysłużył się przez zainicjowanie i ogłoszenie
Katechizmu Rzymskiego (1566), który miał być dla proboszczów podstawą do
wykładu wiary. Zasługą Piusa V była także reforma brewiarza (1568) i
mszału (1570). Dla ujednolicenia liturgii łacińskiej papież zniósł zbyt
daleko idące na tym polu przywileje liturgii partykularnych kościołów
czy też zakonów. Inkwizytorom nakazał stosować wielką roztropność i
umiar. Wystąpił stanowczo przeciwko inkwizycji hiszpańskiej, która nie
miała nic wspólnego z obroną wiary, a służyła wyłącznie celom
politycznym króla Filipa II. Tak wszechstronnie zaplanowana i konsekwentnie przeprowadzona reforma
Kościoła zaczęła bardzo szybko wydawać błogosławione owoce religijnego
odrodzenia.